Nos últimos anos, as metodologias in silico ganharam espaço na toxicologia regulatória como ferramentas capazes de prever o potencial tóxico de substâncias por meio de modelos computacionais. Atualmente, elas são amplamente utilizadas na indústria farmacêutica para apoiar avaliações de impurezas, nitrosaminas, produtos de degradação e outras substâncias quando os dados experimentais são limitados.

Mas como essa metodologia surgiu e por que ela se tornou tão importante?

O que significa in silico?

O termo in silico refere-se a avaliações realizadas com auxílio de softwares e modelos computacionais.

Esses modelos utilizam informações sobre a estrutura química das moléculas, propriedades físico-químicas e bancos de dados toxicológicos para prever a probabilidade de ocorrência de determinados efeitos adversos.

Embora não substituam completamente os estudos experimentais, representam uma importante ferramenta para avaliação de risco e tomada de decisão.

Como essa metodologia surgiu?

As primeiras tentativas de prever a toxicidade de uma substância a partir de sua estrutura química surgiram entre as décadas de 1960 e 1970, dando origem aos modelos QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationship).

Com a evolução da capacidade computacional e a expansão dos bancos de dados toxicológicos nas décadas seguintes, essas ferramentas tornaram-se cada vez mais precisas.

Mais recentemente, o avanço da inteligência artificial e do aprendizado de máquina ampliou significativamente a capacidade preditiva dos modelos in silico, permitindo sua aplicação em diferentes áreas da toxicologia regulatória.

Por que as metodologias in silico cresceram tanto?

Diversos fatores impulsionaram sua adoção:

• aplicação dos princípios dos 3Rs, buscando reduzir o uso de animais em pesquisa;
• maior disponibilidade de dados toxicológicos;
• evolução das ferramentas computacionais;
• crescente aceitação pelas autoridades regulatórias em abordagens baseadas em peso da evidência (Weight of Evidence).

Principais aplicações

Na indústria farmacêutica, as metodologias in silico são utilizadas principalmente para:

• avaliação de impurezas farmacêuticas;
• identificação de alertas estruturais;
• avaliação de produtos de degradação;
• avaliação de nitrosaminas;
• estudos de extractables and leachables (E&L);
• elaboração de relatórios toxicológicos;
• apoio à avaliação de risco quando os dados experimentais são limitados.

Entre as abordagens mais utilizadas estão os modelos QSAR, o read-across e, mais recentemente, ferramentas baseadas em inteligência artificial.

Limitações

Apesar das inúmeras vantagens, as metodologias in silico possuem limitações.

Sua confiabilidade depende da qualidade dos bancos de dados e do domínio de aplicabilidade de cada modelo. Além disso, diferentes softwares podem produzir resultados distintos para uma mesma substância.

Por isso, os resultados devem sempre ser interpretados por profissionais qualificados e integrados a outras evidências toxicológicas.

Dúvidas frequentes

A metodologia in silico substitui os estudos em animais?

Não. Atualmente, ela é considerada uma ferramenta complementar, capaz de reduzir a necessidade de estudos experimentais em determinadas situações, mas não de substituí-los completamente.

As agências regulatórias aceitam resultados in silico?

Sim. Documentos da ICH, EMA, FDA, OECD e outras autoridades reconhecem o uso dessas metodologias em diferentes contextos regulatórios, especialmente na avaliação de impurezas mutagênicas e nitrosaminas.

Por que muitas avaliações utilizam mais de um software?

Cada ferramenta possui algoritmos e bases de dados diferentes. A utilização de múltiplos modelos aumenta a confiabilidade das previsões e fortalece a justificativa científica da avaliação.

Conclusão

As metodologias in silico transformaram a forma como a toxicologia regulatória é conduzida. Ao combinar química computacional, bancos de dados e modelos matemáticos, essas ferramentas permitem avaliações mais rápidas, consistentes e alinhadas às expectativas regulatórias atuais.

Embora não substituam completamente os estudos experimentais, tornaram-se indispensáveis em diversas aplicações da indústria farmacêutica, contribuindo para avaliações de risco mais eficientes e cientificamente robustas.

Referências Bibliográficas

ICH. ICH M7(R2): Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

OECD. Guidance Document on the Validation of (Q)SAR Models.

OECD. Guidance on Grouping of Chemicals and Read-Across.

ECHA. Practical Guide: How to Use Alternatives to Animal Testing.

Cronin MTD, Madden JC. In Silico Toxicology: Principles and Applications.

ANVISA. RDC nº 658, de 30 de março de 2022.