Nos últimos anos, a avaliação toxicológica passou a desempenhar um papel cada vez mais estratégico na indústria farmacêutica. Com a adoção de abordagens baseadas em risco e o fortalecimento dos requisitos regulatórios relacionados à prevenção da contaminação cruzada, o cálculo do PDE (Permitted Daily Exposure) tornou-se uma ferramenta indispensável para garantir a segurança dos pacientes e a conformidade regulatória.

No entanto, embora o cálculo matemático do PDE seja frequentemente o aspecto mais visível do processo, sua confiabilidade depende diretamente de uma etapa anterior e ainda mais importante: a correta identificação do efeito crítico da substância.

Um PDE bem fundamentado não depende apenas da aplicação correta de fatores de ajuste, mas principalmente da escolha adequada do ponto de partida toxicológico que melhor represente o risco mais relevante para a saúde humana.

O que é PDE?

O Permitted Daily Exposure (PDE), ou Exposição Diária Permitida, corresponde à quantidade máxima de uma substância que um indivíduo pode receber diariamente ao longo da vida sem que sejam esperados efeitos adversos à saúde.

O conceito foi amplamente incorporado pelas diretrizes internacionais e atualmente é utilizado em diversas aplicações na indústria farmacêutica, incluindo:

• Avaliação de contaminação cruzada;
• Definição de limites de limpeza;
• Compartilhamento de equipamentos e instalações;
• Avaliação de impurezas;
• Gerenciamento de riscos toxicológicos;
• Justificativas regulatórias para processos produtivos.

A determinação do PDE permite que decisões relacionadas à fabricação sejam baseadas em critérios científicos, substituindo abordagens históricas ou arbitrárias por avaliações quantitativas de risco.

Por que o PDE é tão importante?

A fabricação de diferentes produtos em uma mesma instalação traz inúmeros benefícios operacionais, mas também aumenta o risco potencial de transferência de resíduos entre processos.

Nesse contexto, o PDE funciona como um parâmetro científico capaz de estabelecer qual quantidade residual de uma substância pode ser considerada aceitável sem comprometer a segurança do paciente.

Sem um PDE adequadamente estabelecido, torna-se difícil justificar tecnicamente limites de limpeza, avaliar riscos de contaminação cruzada ou demonstrar conformidade durante auditorias e inspeções regulatórias.

Além disso, as principais agências regulatórias e guias internacionais, como EMA, PIC/S e ISPE, recomendam explicitamente a utilização de abordagens toxicológicas para a definição de limites aceitáveis de exposição.

O efeito crítico: a etapa mais importante da avaliação

Apesar da atenção frequentemente direcionada aos cálculos e fatores de ajuste, a etapa mais importante de uma avaliação de PDE é a identificação do efeito crítico.

O efeito crítico corresponde ao efeito adverso considerado mais relevante e sensível observado nos estudos toxicológicos disponíveis para determinada substância. É a partir dele que será definido o ponto de partida utilizado no cálculo do PDE, como um NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) ou outra medida apropriada.

A escolha inadequada do efeito crítico pode comprometer toda a avaliação, independentemente da qualidade dos cálculos realizados posteriormente.

Por esse motivo, a identificação do efeito crítico exige uma análise criteriosa dos dados toxicológicos disponíveis, considerando aspectos como:

• Gravidade do efeito observado;
• Relevância para humanos;
• Relação dose-resposta;
• Qualidade dos estudos;
• Consistência entre diferentes evidências;
• Mecanismos de ação conhecidos.

Em muitos casos, o efeito observado na menor dose não necessariamente representa o efeito crítico mais adequado para a avaliação. A decisão deve ser baseada em julgamento científico e em uma análise integrada de todas as informações disponíveis.

Os riscos de uma definição inadequada do efeito crítico

A seleção incorreta do efeito crítico pode levar tanto à superestimação quanto à subestimação do risco.

Quando um efeito excessivamente conservador é utilizado sem justificativa científica adequada, o PDE pode resultar artificialmente baixo. Isso pode gerar limitações desnecessárias para o compartilhamento de equipamentos, aumento de custos operacionais e dificuldades de fabricação.

Por outro lado, a escolha de um efeito menos sensível do que o realmente relevante pode resultar em um PDE excessivamente permissivo, aumentando o risco potencial de exposição dos pacientes a resíduos de substâncias farmacologicamente ativas.

Em ambos os cenários, a qualidade da avaliação toxicológica é comprometida.

Por isso, a etapa de identificação do efeito crítico deve ser conduzida por profissionais com conhecimento sólido em toxicologia regulatória, farmacologia, avaliação de risco e interpretação de estudos não clínicos.

O papel do toxicologista na definição do PDE

A elaboração de um relatório de PDE vai muito além da aplicação de uma fórmula.

O toxicologista é responsável por realizar uma avaliação crítica de toda a base de dados disponível para a substância, incluindo estudos farmacológicos, toxicológicos e, quando disponíveis, informações clínicas.

Entre suas principais responsabilidades estão:

• Revisão sistemática da literatura científica;
• Avaliação da qualidade dos estudos;
• Identificação do efeito crítico;
• Seleção do ponto de partida toxicológico mais apropriado;
• Justificativa dos fatores de ajuste utilizados;
• Discussão das incertezas da avaliação;
• Elaboração de relatórios tecnicamente robustos e defensáveis perante autoridades regulatórias.

A qualidade do PDE depende diretamente da qualidade dessa análise científica.

Muito além de um número

Um dos equívocos mais comuns é enxergar o PDE apenas como um valor numérico utilizado em cálculos de limpeza.

Na realidade, o PDE representa a conclusão de um processo complexo de avaliação toxicológica e gerenciamento de risco. O valor final é apenas o resultado visível de uma análise científica que envolve interpretação crítica de dados, julgamento especializado e compreensão profunda dos mecanismos toxicológicos da substância avaliada.

Por esse motivo, duas avaliações realizadas para a mesma substância podem apresentar diferenças significativas quando critérios distintos são utilizados para definir o efeito crítico ou selecionar o ponto de partida toxicológico.

A transparência metodológica e a justificativa científica tornam-se, portanto, elementos essenciais para garantir a credibilidade da avaliação.

Referências Bibliográficas

EMA. Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. European Medicines Agency, EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.

PIC/S. PI 046-1: Guidance on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme.