A segurança dos medicamentos depende não apenas da qualidade de seus ingredientes ativos e excipientes, mas também dos materiais que entram em contato com o produto ao longo de seu ciclo de vida. Frascos, seringas, bolsas, sistemas de administração, tampas, rolhas e componentes plásticos podem liberar substâncias químicas capazes de migrar para o medicamento, potencialmente impactando sua qualidade, eficácia e segurança.

Nesse contexto, os estudos de Extractables and Leachables (E&L) ganharam crescente importância nos últimos anos, especialmente para medicamentos biológicos, produtos estéreis, terapias avançadas e sistemas de administração complexos.

Com o objetivo de harmonizar os requisitos globais relacionados a esse tema, o International Council for Harmonisation (ICH) iniciou o desenvolvimento da diretriz ICH Q3E – Extractables and Leachables. Em 2025, o documento avançou para a Etapa 2b (Step 2b) do processo de desenvolvimento do ICH, fase em que o texto técnico é aprovado pelos especialistas do grupo de trabalho e endossado pelos órgãos reguladores participantes para consulta pública regional.

Esse avanço demonstra o amadurecimento da proposta e reforça a expectativa de que a harmonização global dos requisitos de E&L esteja cada vez mais próxima. A futura diretriz deverá estabelecer uma abordagem científica consistente para a identificação, avaliação, qualificação e gerenciamento dos riscos associados a substâncias provenientes de materiais que entram em contato com medicamentos.

O que são Extractables e Leachables?

Embora frequentemente mencionados em conjunto, extractables e leachables representam conceitos distintos.

Extractables

São compostos químicos que podem ser extraídos de um material quando submetido a condições laboratoriais agressivas, como solventes específicos, temperaturas elevadas ou longos períodos de exposição.

Esses estudos possuem caráter prospectivo e têm como objetivo identificar substâncias com potencial de migração para o medicamento.

Em outras palavras, os extractables representam um cenário de pior caso, permitindo antecipar possíveis riscos antes mesmo da comercialização do produto.

Leachables

Os leachables correspondem às substâncias que efetivamente migram para o produto farmacêutico durante condições reais de fabricação, armazenamento e uso.

Diferentemente dos extractables, os leachables refletem a exposição real do paciente e, portanto, possuem impacto direto na avaliação da segurança do medicamento.

Por que o tema ganhou tanta relevância?

Historicamente, a avaliação de E&L era conduzida principalmente para produtos inaláveis e algumas formulações específicas. Entretanto, a crescente complexidade dos medicamentos modernos ampliou significativamente a atenção das autoridades regulatórias para esse tema.

Diversos fatores contribuíram para esse cenário:

• Crescente utilização de materiais poliméricos;
• Expansão dos sistemas de uso único (single-use systems);
• Aumento da produção de medicamentos biológicos;
• Maior sensibilidade dos métodos analíticos;
• Avanços no conhecimento toxicológico sobre contaminantes químicos;
• Maior foco regulatório em avaliações baseadas em risco.

Atualmente, é possível detectar substâncias em concentrações extremamente baixas, o que aumenta a necessidade de avaliações científicas robustas para determinar sua relevância toxicológica.

Status atual do ICH Q3E

O ICH Q3E encontra-se atualmente na Etapa 2b (Step 2b) do processo de desenvolvimento do ICH.

Essa etapa representa um marco importante, pois demonstra que houve consenso técnico entre especialistas da indústria farmacêutica e representantes das autoridades regulatórias participantes do grupo de trabalho responsável pela elaboração da diretriz.

Após a conclusão da Etapa 2b, o documento segue para consulta pública nas diferentes regiões participantes do ICH. Durante esse período, empresas, associações, consultorias, pesquisadores e demais partes interessadas podem contribuir com comentários técnicos antes da consolidação da versão final.

Embora a diretriz ainda não tenha sido finalizada, muitas organizações já acompanham atentamente sua evolução, uma vez que ela deverá se tornar a principal referência internacional para estudos de Extractables and Leachables nos próximos anos.

O que o ICH Q3E pretende harmonizar?

Apesar da existência de documentos amplamente utilizados, como USP <1663>, USP <1664>, guias da PQRI e publicações da BioPhorum, ainda há diferenças significativas entre regiões e empresas quanto às estratégias utilizadas para avaliação de E&L.

O principal objetivo do ICH Q3E é estabelecer uma estrutura harmonizada para:

• Planejamento de estudos de extractables;
• Avaliação de risco baseada em ciência;
• Identificação de componentes críticos;
• Qualificação de leachables;
• Definição de limites aceitáveis;
• Aplicação de abordagens toxicológicas consistentes;
• Integração entre desenvolvimento farmacêutico, química analítica e toxicologia.

A harmonização deverá reduzir divergências regulatórias e aumentar a previsibilidade dos processos de desenvolvimento e registro de medicamentos.

O papel da toxicologia nos estudos de E&L

A toxicologia ocupa uma posição central dentro da avaliação de extractables e leachables.

A simples identificação analítica de uma substância não é suficiente para determinar seu risco. É necessário compreender seu potencial toxicológico, estimar a exposição do paciente e avaliar a relevância clínica dos níveis detectados.

Entre as principais atividades do toxicologista destacam-se:

• Avaliação da segurança de compostos identificados;
• Determinação de limites toxicológicos aceitáveis;
• Definição de PDE (Permitted Daily Exposure);
• Aplicação do conceito de Threshold of Toxicological Concern (TTC);
• Avaliação de compostos desconhecidos ou com dados limitados;
• Elaboração de relatórios de avaliação de risco.

A integração entre especialistas analíticos e toxicologistas é fundamental para garantir avaliações robustas e cientificamente defensáveis.

Principais desafios para a indústria farmacêutica

A implementação de uma estratégia eficaz de E&L continua apresentando diversos desafios.

Identificação de compostos desconhecidos

Nem todas as substâncias detectadas possuem informações toxicológicas disponíveis. Nesses casos, abordagens alternativas de avaliação de risco tornam-se necessárias.

Grandes volumes de dados analíticos

Os estudos modernos frequentemente geram centenas de sinais cromatográficos, exigindo processos estruturados de triagem e priorização.

Definição de limites toxicológicos

A interpretação adequada dos dados requer conhecimento especializado em toxicologia regulatória e avaliação de risco.

Avaliação de sistemas complexos

Sistemas de uso único empregados na fabricação de medicamentos biológicos frequentemente envolvem múltiplos materiais e potenciais fontes de migração.

Perguntas frequentes sobre Extractables e Leachables

Todo extractable identificado precisa ser avaliado toxicologicamente?

Não necessariamente. A necessidade de avaliação depende da probabilidade de migração, do nível detectado, da exposição estimada e do potencial risco associado à substância.

Um estudo de extractables substitui um estudo de leachables?

Não. Os estudos de extractables identificam compostos com potencial de migração, enquanto os estudos de leachables avaliam o que efetivamente migra para o medicamento em condições reais.

O conceito de PDE pode ser aplicado em estudos de E&L?

Sim. O PDE é frequentemente utilizado como ferramenta para avaliar a aceitabilidade da exposição do paciente a determinadas substâncias identificadas como leachables.

O TTC pode ser utilizado para compostos desconhecidos?

Sim. O conceito de Threshold of Toxicological Concern é amplamente utilizado como abordagem inicial quando não existem dados toxicológicos específicos disponíveis.

Apenas produtos biológicos precisam de estudos de E&L?

Não. Qualquer medicamento que possua contato significativo com materiais potencialmente migrantes pode requerer uma avaliação de E&L, independentemente de ser um produto biológico ou sintético.

O ICH Q3E substituirá os guias USP <1663> e <1664>?

Não necessariamente. A expectativa é que o ICH Q3E forneça uma estrutura regulatória harmonizada em nível global, enquanto os capítulos da USP continuarão sendo importantes referências técnicas para a execução dos estudos.

Conclusão

A evolução do ICH Q3E demonstra a crescente importância dos estudos de Extractables and Leachables para a garantia da qualidade e da segurança dos medicamentos.

A entrada da diretriz na Etapa 2b representa um passo importante rumo à harmonização internacional dos requisitos regulatórios, oferecendo maior previsibilidade para a indústria farmacêutica e promovendo abordagens mais consistentes para avaliação de risco.

Mais do que uma exigência regulatória, os estudos de E&L constituem uma ferramenta essencial para assegurar que materiais utilizados em embalagens, sistemas de administração e processos produtivos não comprometam a qualidade, a eficácia ou a segurança dos medicamentos.

Nesse contexto, a atuação do toxicologista torna-se cada vez mais estratégica, contribuindo para a interpretação dos dados analíticos, definição de limites aceitáveis e elaboração de avaliações de risco cientificamente robustas e alinhadas às expectativas das autoridades regulatórias globais.

Referências Bibliográficas

ICH. ICH Q3E Guideline: Extractables and Leachables. Step 2b Document. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, 2025.

USP <1663>. Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems.

USP <1664>. Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems.

PQRI. Product Quality Research Institute. Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables.

BioPhorum. Best Practices Guide for Extractables and Leachables in Biopharmaceutical Manufacturing Systems.

ICH Q9(R1). Quality Risk Management.

ICH Q3D(R2). Guideline for Elemental Impurities.

EMA. Reflection Paper on the Chemical Structure and Properties Criteria to be Considered for the Evaluation of New Excipients in the Context of a Marketing Authorisation Application.