Na indústria farmacêutica, a avaliação de riscos relacionados à exposição a substâncias químicas é fundamental tanto para a proteção dos pacientes quanto para a segurança dos trabalhadores. Nesse contexto, dois conceitos aparecem com frequência em avaliações toxicológicas e ocupacionais: o PDE (Permitted Daily Exposure) e o OEL (Occupational Exposure Limit).

Embora ambos sejam derivados de princípios toxicológicos e tenham como objetivo estabelecer níveis seguros de exposição, não é raro encontrar dúvidas sobre suas aplicações. Afinal, um valor de PDE pode ser utilizado no lugar de um OEL? Um OEL pode substituir um PDE em avaliações de contaminação cruzada? Os dois parâmetros representam o mesmo nível de proteção?

A resposta curta é não. Apesar de possuírem fundamentos científicos semelhantes, PDE e OEL foram desenvolvidos para finalidades distintas e não devem ser considerados intercambiáveis sem uma avaliação técnica adequada.

O que é PDE?

O Permitted Daily Exposure (PDE), ou Exposição Diária Permitida, representa a quantidade máxima de uma substância que um indivíduo pode receber diariamente ao longo da vida sem que sejam esperados efeitos adversos à saúde.

O conceito é amplamente utilizado na indústria farmacêutica para:

• Avaliação de contaminação cruzada;
• Definição de limites de limpeza;
• Compartilhamento de equipamentos e instalações;
• Avaliação de impurezas;
• Estudos de Extractables and Leachables (E&L);
• Gerenciamento de riscos relacionados à exposição de pacientes.

O PDE considera a exposição sistêmica do paciente e normalmente é expresso em mg/dia ou µg/dia.

Sua determinação segue metodologias descritas em documentos como o guia da EMA sobre Health-Based Exposure Limits (HBELs) e o guia PIC/S PI 046.

O que é OEL?

O Occupational Exposure Limit (OEL), ou Limite de Exposição Ocupacional, corresponde ao limite máximo de exposição considerado aceitável para trabalhadores expostos a uma substância durante suas atividades profissionais.

Seu objetivo é proteger indivíduos que manipulam substâncias químicas durante processos produtivos, atividades laboratoriais ou operações industriais.

Diferentemente do PDE, o OEL normalmente é expresso como concentração no ar, em unidades como mg/m³ ou µg/m³.

Além disso, o OEL considera características específicas da exposição ocupacional, incluindo:

• Via inalatória predominante;
• Jornada de trabalho;
• Frequência de exposição;
• População trabalhadora adulta e saudável;
• Condições ambientais do local de trabalho.

Por esse motivo, sua aplicação é voltada principalmente para higiene ocupacional e programas de proteção aos trabalhadores.

PDE e OEL possuem a mesma base toxicológica?

Em muitos casos, sim.

Tanto o PDE quanto o OEL podem ser derivados a partir de informações provenientes de:

• Estudos toxicológicos não clínicos;
• Dados clínicos;
• Informações farmacológicas;
• Relações dose-resposta;
• Valores de NOAEL e LOAEL;
• Aplicação de fatores de incerteza.

No entanto, a forma como esses dados são utilizados difere significativamente devido aos objetivos distintos de cada avaliação.

Enquanto o PDE busca proteger pacientes potencialmente expostos ao longo da vida, incluindo populações vulneráveis, o OEL é desenvolvido para proteger trabalhadores adultos em condições ocupacionais específicas.

Então eles podem ser intercambiáveis?

De forma geral, não.

Embora exista uma relação conceitual entre os dois parâmetros, eles não foram criados para responder às mesmas perguntas.

Um PDE busca determinar qual a quantidade máxima de uma substância que um paciente pode receber diariamente sem risco apreciável à saúde.

Já um OEL procura definir qual a concentração máxima aceitável dessa substância no ambiente de trabalho para trabalhadores expostos durante sua rotina ocupacional.

Como os cenários de exposição são diferentes, a simples substituição de um valor pelo outro pode resultar em avaliações inadequadas e conclusões equivocadas.

Como derivar um OEL a partir de um PDE?

Na ausência de limites ocupacionais estabelecidos, algumas empresas utilizam o PDE como ponto de partida para derivar um OEL.

Essa abordagem é considerada tecnicamente aceitável porque o PDE normalmente resulta de uma avaliação toxicológica abrangente e baseada em risco.

O processo consiste em converter uma dose diária permitida para uma concentração no ar, considerando fatores relacionados à exposição ocupacional, como:

• Volume de ar inalado por jornada de trabalho;
• Biodisponibilidade pulmonar;
• Eficiência de absorção;
• Duração da exposição diária;
• Características específicas da substância.

De forma simplificada, o raciocínio envolve dividir o PDE pelo volume de ar inalado durante uma jornada de trabalho, frequentemente considerado em torno de 10 m³ por turno.

Avaliações mais robustas podem incorporar fatores adicionais para refletir de maneira mais realista a exposição ocupacional.

É importante destacar que o valor obtido deixa de ser um PDE e passa a representar um limite ocupacional derivado especificamente para proteção dos trabalhadores.

É possível derivar um PDE a partir de um OEL?

Do ponto de vista matemático, sim.

Entretanto, essa abordagem apresenta limitações importantes e geralmente não é considerada a estratégia preferencial para avaliações regulatórias.

Isso ocorre porque o OEL foi desenvolvido para proteger trabalhadores adultos saudáveis expostos durante jornadas específicas de trabalho, enquanto o PDE tem como objetivo proteger pacientes, incluindo populações potencialmente mais sensíveis e cenários de exposição contínua ao longo da vida.

Ao converter um OEL para uma dose diária teórica, diversos aspectos críticos podem não estar adequadamente contemplados, como diferenças entre vias de exposição, biodisponibilidade sistêmica e fatores de segurança aplicáveis à população de pacientes.

Por esse motivo, as principais referências regulatórias recomendam que o PDE seja derivado diretamente dos dados toxicológicos disponíveis e não apenas calculado a partir de um OEL previamente existente.

O que dizem as autoridades regulatórias?

As principais referências internacionais relacionadas à prevenção da contaminação cruzada, incluindo EMA e PIC/S, estabelecem claramente a utilização de Health-Based Exposure Limits (HBELs), frequentemente expressos como PDEs, para avaliação de riscos aos pacientes.

Por outro lado, limites ocupacionais continuam sendo utilizados no contexto da higiene industrial e da proteção dos trabalhadores.

Essa distinção reforça a necessidade de utilizar cada parâmetro dentro de seu contexto apropriado.

Para fins regulatórios farmacêuticos, especialmente em avaliações de contaminação cruzada e definição de HBELs, a expectativa atual das autoridades é que o PDE seja baseado em uma avaliação toxicológica completa, envolvendo identificação do efeito crítico, seleção do ponto de partida apropriado e aplicação adequada dos fatores de ajuste.

Quando PDE e OEL podem ser muito diferentes?

Muitas pessoas assumem que PDE e OEL apresentarão valores semelhantes por serem derivados da mesma base toxicológica. Na prática, isso nem sempre acontece.

Diferenças significativas podem surgir quando:

• Existe toxicidade local pulmonar relevante;
• A absorção varia entre as diferentes vias de exposição;
• O efeito crítico depende da rota de administração;
• A substância apresenta potencial irritante para o trato respiratório;
• Existem diferenças importantes nos fatores de ajuste utilizados.

Nesses casos, é possível que uma substância apresente um PDE relativamente elevado, indicando baixo risco sistêmico para pacientes, mas um OEL bastante restritivo devido ao potencial de efeitos locais em trabalhadores expostos por inalação.

Essa é mais uma evidência de que os dois parâmetros não devem ser utilizados de forma intercambiável.

Conclusão

Embora PDE e OEL compartilhem fundamentos toxicológicos semelhantes, eles foram desenvolvidos para finalidades distintas e não devem ser considerados parâmetros equivalentes.

O PDE é uma ferramenta voltada para a proteção dos pacientes e desempenha papel central em avaliações de contaminação cruzada, definição de limites de limpeza e gerenciamento de riscos na indústria farmacêutica. Já o OEL é um instrumento de higiene ocupacional destinado à proteção dos trabalhadores expostos durante suas atividades profissionais.

Embora seja possível derivar um OEL a partir de um PDE em determinadas situações, o caminho inverso apresenta limitações importantes e geralmente não substitui uma avaliação toxicológica completa para definição de HBELs.

Compreender essas diferenças é essencial para garantir avaliações cientificamente robustas, alinhadas às expectativas regulatórias e capazes de sustentar decisões relacionadas à segurança dos pacientes e dos trabalhadores.

Referências Bibliográficas

EMA. Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.

PIC/S. PI 046-1. Guidance on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities.

ISPE. Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products (Risk-MaPP).

AIHA. A Strategy for Assigning Occupational Exposure Bands.

ACGIH. Threshold Limit Values (TLVs) and Biological Exposure Indices (BEIs).

ANVISA. RDC nº 658, de 30 de março de 2022. Diretrizes Gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.